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Tendenze Nuove > Numero 1/2014 (settembre-ottobre)

Patient-reported outcomes (PROs): la visione di FDA ed EMA nel processo di registrazione del farmaco

Copertina Patient-reported outcomes (PROs): la visione di FDA ed EMA nel processo di registrazione del farmaco (settembre-ottobre)

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Il ruolo sempre più centrale che il paziente ha nelle cure che lo
riguardano ha dato impulso allo sviluppo di strumenti per misurare gli
esiti soggettivi che il paziente percepisce. Nel corso di alcuni decenni la
tecnologia di sviluppo dei questionari e dell'analisi dei dati raccolti si è
evoluta, con un aumento della precisione di misurazione degli esiti riportati
dai pazienti.
Oggi è diffusa la consapevolezza che le misurazioni effettuate
direttamente dal paziente possono integrare i dati di efficacia e di tollerabilità,
abitualmente utilizzati per registrare un farmaco e valutarne
l'impiego in clinica. Un approccio moderno e centrato sul "valore" del
farmaco deve integrare i dati di efficacia e di tollerabilità con dati di
"utilità" (che possiamo intendere come dati che indicano quanto il paziente
percepisca quel farmaco utile a controllare/risolvere il suo problema
di salute), di "preferenza" (tra due farmaci aventi la stessa indicazione
terapeutica), di "accettabilità" (per farmaci che devono essere
assunti tramite un erogatore o altro dispositivo), e dati di "convenienza"
(in senso economico, ma correlato al risultato clinico che quel farmaco
produce).
Va ricordato che il giudizio espresso dal paziente su una certa
esperienza, ad esempio la percezione di un sintomo e quanto questo impatta
sulla vita quotidiana, è generalmente differente da quello che il
medico o l'infermiere possono valutare. Su tale discrepanza di giudizio,
che giustifica la raccolta del dato da chi vive in prima persona l'esperienza
di malattia, esitono numerosi articoli in letteratura, per cui mi limito a
segnalarne uno dei più recenti(1).
Per attribuire al dato soggettivo una dignità scientifica che gli
permetta di essere considerato quanto i dati oggettivi, è necessario che
sia chiaro cosa misurare e che venga seguita una metodologia validata
per sviluppare i questionari di misurazione da sottoporre ai pazienti.
Inoltre le tecniche di analisi dei dati devono essere quelle tipiche delle
scienze sociali, specializzate nella rilevazione della soggettività poiché gli
esiti misurati sono relativi a stati e processi di salute-malattia così come
vengono esperiti e percepiti dalle persone(2).
Esistono oggi numerosi questionari utili alla misurazione degli
outcomes misurati dai pazienti (Patient-Reported Outcomes, PROs). Alcuni
sono detti generici, in quanto in grado di misurare lo stato generale
di salute in una popolazione (quindi soggetti non necessariamente ammalati).
Tra questi strumenti i più noti sono lo Short Form 36 (SF-36),
SF-12, il Nottingham Health Profile, il Sickness Health Profile, il WHO
Health Profile ecc. Altri strumenti sono specifici per malattie, oppure
per sintomi (es. dolore) o età (es. questionari pediatrici).
Sono stati sviluppati anche questionari per misurare le preferenze
dei pazienti relativamente a opzioni terapeutiche.
Al fine di evitare che il dato soggettivo sia visto e utilizzato
dall'industria farmaceutica solo come strumento "promozionale" ma
assuma una maggiore dignità scientifica, tanto da poterlo usare in ambito
decisionale, le autorità regolatorie statunitensi ed europea (FDA
ed EMA) hanno mostrato interesse per i PROs e hanno prodotto dei
documenti per inquadrare l'argomento, esplorandolo nelle sue componenti
e identificando procedure atte a dare al dato soggettivo un
utile valore informativo.
Tuttavia, tale approccio di conoscenza e di regolamentazione
è stato condotto diversamente negli Stati Uniti e in Europa e in entrambi
i casi si è reso necessario chiarire alcuni aspetti di fondo e porre alcuni
paletti all'impiego di questi dati, oltre che sottolineare la persistenza
di alcuni punti ancora controversi sull'interpretazione dei dati
riportati dal paziente.
La FDA ha espresso già a metà dello scorso decennio interesse
per i PROs. Tale interesse si concretizza oggi in un documento (aggiornato
nel 2009) rivolto all'industria farmaceutica e scaricabile dal sito
dell'FDA: "Guidance for Industry. Patient-reported outcome measure: use
in medical product development to support labeling claim"(3). Questo documento
è destinato all'industria farmaceutica e prende in considerazio
debba
valutare anche l'impatto che tale terapia ha sul paziente.
La possibilità di inserire nel foglietto illustrativo del farmaco
un'affermazione (claim) sulla possibilità di ottenere un netto miglioramento
della qualità della vita correlata alla salute è un obiettivo ambizioso
che può assicurare a un farmaco un vantaggio competitivo. Tale affermazione,
tuttavia, va sostenuta con dati prodotti secondo la metodologia
corretta che la guidance FDA esamina nei suoi diversi aspetti.
Nella guidance il PRO è definito come qualunque esito relativo
allo stato di salute del paziente da lui/lei riportato senza alcuna interpretazione
da parte del clinico o altro operatore sanitario. è una condizione
necessaria che per le misurazioni si impieghino strumenti sviluppati
espressamente per tali misurazioni, le cui capacità di misura siano state
opportunamente documentate.
Nello sviluppo di un farmaco sperimentale che tratti una malattia
(il farmaco agisce sul meccanismo di malattia) il ruolo che l'outcome
misurato dal paziente può avere è secondario all'endpoint primario.
Tuttavia, nel caso di un farmaco per il trattamento dei sintomi
di una malattia (farmaco sintomatico) il PRO può essere assunto come
endpoint primario.
è necessario che lo strumento di misurazione della soggettività
del paziente sia stato sviluppato con la corretta metodologia di sviluppo
di tali strumenti. Esistono una serie di requisiti che devono essere
soddisfatti affinché uno strumento pensato per la misurazione
soggettiva sia definito valido allo scopo. La letteratura sull'argomento
presenta numerosi contributi anche sul modo di rispondere al quesito
posto dal questionario, in quanto differenti modalità di risposta (es.
analogo visivo lineare, con o senza punti fissi, scala Likert, rating scale,
etc) possono generare punteggi differenti in risposta allo stesso stimolo.
Inoltre, i termini usati tra le opzioni di risposta devono essere ben
interpretabili dal paziente (ad esempio, come definire "normale" per
una popolazione generale, come definire sintomi che possono avere
nomi diversi in differenti realtà geografiche ecc.).
Uno strumento progettato e costruito per misurare la soggettività
di differenti pazienti deve inoltre essere non solo specifico per le
caratteristiche di quei soggetti, ma anche sensibile alle variazioni di intensità
dei sintomi, della disabilità ecc. La capacità di misurare differenze
tra pazienti con la stessa malattia di diversa gravità o tra momenti di
versi (es. prima e dopo la terapia) nello stesso paziente richiede di
definire qual è la minima differenza clinicamente importante (Minimally
Important Difference, MDI). Il gran numero di contributi scientifici
sull'argomento esprime sia l'importanza di tale punto in termini pratici
sia la difficoltà nell'identificare il MDI nelle varie malattie(4).
L'importanza di utilizzare i PROs per ottenere un claim (quindi
un'affermazione ufficiale sull'effetto del farmaco su outcomes misurati
direttamente dal paziente) emerge da una revisione condotta sui Drug
Approval Packages (DAPs) di 116 New Molecular Entities (NMEs) e
Biologic License Applications (BLAs) sottoposti alla FDA nel quinquennio
2006-2010. Di questi NMEs e BLAs 16 erano oncologici, 11 neurologici,
10 cardiovascolari/renali, 10 anestesiologici/analgesici e reumatologici,
8 antivirali, 8 gastroenterologici, 8 anti-infettivi e oftalmologici, 7
metabolici/endocrinologici, 7 psichiatrici, 5 per l'apparato genitale e
urologico, 3 respiratori/allergologici, 3 dermatologici/odontoiatrici ecc.
Tra le richieste presentate alla FDA, solo il 24% dei farmaci sottoposti
hanno ottenuto un claim su PROs.
Nessun farmaco antivirale, oncologico e dermatologico ha avuto
il claim.
I PROs rappresentavano l'endpoint primario in 20 dei 28 farmaci
che hanno avuto il claim (71%) ed erano tutti basati sui sintomi(5).
A titolo di confronto, i dati pubblicati da Willke(6), relativi al periodo
1997-2002, riportano che il 30% dei farmaci sottoposti alla FDA avevano
ricevuto un claim, a dimostrazione che la Guidance emessa dalla FDA
ha permesso di operare una selezione più stretta sui dati PROs.
Le motivazioni del rifiuto del claim sono riportate da DeMuro et
al.(7). I rifiuti sono stati causati da:
a) impiego di uno strumento (questionario) giudicato inadatto
all'uso, in quanto di non dimostrata validità di contenuto, insufficienti
dati di validazione nella popolazione di interesse, debole relazione tra
l'oggetto della misurazione e il claim proposto (complessivamente queste
cause incidevano per il 38% dei casi di rifiuto);
b) inappropriatezza del disegno sperimentale degli studi (es.
studi open label), scarsa significatività clinica, mancanza di dati (complessivamente
queste cause interessavano il 27% dei rifiuti);
c) mancanza di un beneficio clinico operato dal trattamento
(14%), per cui la terapia studiata non migliora, anzi talora peggiora, la
malattia del paziente;
d) analisi statistiche inappropriate o non meglio definite nel
protocollo di studio (11%);
e) aspetti amministrativi (10%), cioè mancanza della documentazione
del training agli investigatori sull'uso corretto degli strumenti
di misura soggettiva e mancata fornitura di copia degli strumenti
alla FDA.
Alla luce dell'elevata percentuale di rifiuti, la disponibilità della
Guidance della FDA pubblicata nel 2009 può sicuramente guidare a ottemperare
meglio alle richieste del regolatore.
In Europa l'agenzia del farmaco fu fondata nel periodo storico
in cui la Qualità della Vita correlata alla salute (Health-Related Quality
of Life, HRQoL) ed altri PROs emergevano come componenti importanti
della valutazione dei farmaci. Nonostante questo, tuttavia, l'EMA
non ha prodotto un formale documento per definire come inserire tali
dati nel processo autorizzatvo di un farmaco.
Nel 2005 l'EMA (allora EMEA) pubblicò una "Reflection Paper
on the Regulatory Guidance for the Use of Health-Related Quality of
Life Measures in the Evaluation of Medicinal Products", un documento
che, per stessa affermazione dell'EMA, non è una "guidance" (come il
documento FDA), ma che esamina criticamente tutti gli aspetti rilevanti
alla metodologia della misurazione di outcomes soggettivi (impiego di
strumenti che catturano gli aspetti rilevanti della malattia, strumenti
validati, utilizzati prima e dopo il trattamento proposto, dati soggettivi
subordinati al dato di efficacia clinica nelle malattie gravi che espongono
il paziente al rischio di morte).
Nonostante l'assenza di un documento guida, in Europa nel
periodo dal 1995 al 2003 furono prodotte 53 diverse linee guida per la
gestione di numerose malattie (asma, BPCO, insufficienza cardiaca,
emicrania, sclerosi multipla, disturbo bipolare, diabete mellito e tante
altre). In oltre la metà (53% dei documenti) erano incluse raccomandazioni
sull'impiego di misurazioni HRQoL e PROs. Nella maggioranza
dei casi i documenti identificavano la HRQoL come oggetto di misurazione,
e in 10 di queste linee guida (38% dei casi) l'outcome soggettivo
era considerato endpoint primario o secondario (nella rinocongiuntivite
allergica, nel cancro, nella BPCO, nella sindrome dell'intestino irritabile,
nell'osteoartrosi, nel dolore, nella malattia di Parkinson, nell'artrite
reumatoide, nell'angina stabile e nel dolore neuropatico).
Nell'artrite reumatoide, cancro e angina stabile la misurazione della
HRQoL era raccomandata come possibile endpoint primario. Il documento
sul trattamento dell'HIV indicava, invece, che i dati soggettivi
dovevano essere considerati solo come endpoint aggiuntivi di tollerabilità.
L'identificazione di appropriati strumenti non era costantemente
riportata in questi documenti. Nonostante il questionario Saint George
Respiratory Questionnaire (SGRQ), generalmente considerato uno specifico
indicatore di HRQoL per pazienti con malattie respiratorie ostruttive,
fosse citato come esempio di strumento per la misurazione dei sintomi,
nella maggioranza delle linee guida non erano riportati specifici o generici
questionari da utilizzare e i documenti si limitavano a raccomandare l'impiego
di strumenti validati appropriatamente.
Dei 237 farmaci registrati dal 1995 al 2003, 81 (34%) includevano
nella loro documentazione anche dati PROs (generalmente
HRQoL). I PROs erano stati misurati soprattutto con farmaci antineoplastici,
gastrointestinali, genitourinari, antiinfettivi, neurologici e muscolo-
scheletrici.
Pertanto, in Europa, pur in assenza di uno specifico documento
guida, oltre la metà delle documentazioni dei nuovi farmaci contenevano
dati PROs, a riprova che la misurazione era considerata di interesse anche
senza la prospettiva di vedere il dato inserito formalmente nel foglietto
illustrativo(8).
L'interesse sui PROs in Europa ha determinato anche la costituzione
di un gruppo di lavoro che ha prodotto una "guidance" sull'applicazione
di nuove metodologie per lo sviluppo dei farmaci.
Nello sviluppo clinico, tra i "surrogate endpoint" trovano spazio
anche i PROs, la cui misurazione viene ipotizzata per ottenere un claim. In
tal caso il gruppo di lavoro fornisce una serie di procedure da seguire (specificare
quale PROs si vuole misurare, lo strumento migliore per misurare,
effettuare studi randomizzati in cieco, riportare sempre i dati di efficacia)
per poter sottoporre i dati soggettivi.
Sul sito dell'EMA è possibile trovare quanto emerso da un
workshop (effettuato il 2 maggio 2012), del gruppo di lavoro in oncologia.
I partecipanti al workshop si proponevano di raccogliere opinioni
e informazioni per produrre un'appendice alla linea guida sulla
valutazione dei farmaci antitumorali umani centrata sulla misurazione
della HRQoL e sui PROs. Nel documento sono riportati i pareri positivi
sulla misurazione degli outcomes soggettivi espressi dai rappresen
tanti dei pazienti, dell'industria e di coloro che si occupano di Health
Tecnology Assessment(9).
L'evoluzione delle tecnologie impiegate in ricerca clinica, la necessità
di avere dati PROs confrontabili facilmente e rapidamente con misurazioni
precedenti e l'interesse a misurare ciò che effettivamente concerne
il singolo paziente con poche ma essenziali e mirate domande, ha dato
impulso a questionari elettronici. Nel mentre in ambito regolatorio si discute
sulla metodologia per raccogliere i PROs, l'International Society for
Pharmacoeconomics and Outcomes Research (ISPOR) pubblica le raccomandazioni
per validare i sistemi elettronici di raccolta dei PROs(10). Inoltre,
grazie alle tecnologie informatiche, sempre più si stanno affermando i
questionari adattativi che decidono in tempo reale quali item somministrare
a seconda delle risposte ottenute, estraendoli da un repertorio predisposto.
In tal modo è possibile stimare lo stato della persona con la massima
precisione e il minor numero possibile di domande(2).
L'impiego dei PROs in ambito decisionale è stato applicato anche
nel determinare il "valore" dei farmaci da inserire nei prontuari di enti
sanitari. Sono stati pubblicati esempi di come integrare i dati di efficacia e
tollerabilità con misurazioni di qualità della vita, così da attribuire ai farmaci
un valore e un beneficio per la società e determinare una maggiore
sostenibilità del servizio sanitario(11).
In conclusione, i PROs hanno sicuramente un razionale
d'uso in ricerca clinica e sanitaria, ed esiste una tecnologia matura e,
ormai, ben nota che permette la loro misurazione. Esistono alcuni
aspetti controversi su cui c'è dibattito e sono concretamente presenti
delle innovazioni tecnologiche per affinare ulteriormente la misurazione
dei PROs.
Le autorità regolatorie statunitensi ed europee sono consapevoli
delle potenzialità e del valore di tali misurazioni, al punto di aver emesso
dei documenti per sviluppare il rigore metodologico con cui tali dati devono
essere raccolti e utilizzati.
L'impiego di dati riportati dai pazienti consente valutazioni più
accurate di farmaci da inserire in prontuari terapeutici e ciò si riflette positivamente
anche sul peso economico che un ente sanitario deve sostenere
per garantire le cure ai propri assistiti.
Il ruolo centrale del paziente nei sistemi sanitari avanzati richiede
tali dati e la tecnologia consente misurazioni accurate e veloci anche
nella pratica clinica quotidiana.
Il numero elevato e crescente di pubblicazioni sull'argomento
testimonia che sempre più si misura e si considera il percepito del paziente
e questo non solo tra coloro che sono affetti da malattie terminali ma anche
tra chi convive a lungo con una malattia cronica.
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