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Fondazione Smith Kline

 

Tendenze Nuove > Numero 1/2014 (settembre-ottobre)

Il valore della qualità di vita e della percezione del malato: l’esperienza dell’oncologo clinico

Copertina Il valore della qualità di vita e della percezione del malato: l’esperienza dell’oncologo clinico (settembre-ottobre)

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Quando la qualità di vita diventa fattore di scelta terapeutica in
oncologia? Ad oggi, la risposta più onesta che si può dare a questo quesito
è: mai… o quasi.
Ma procediamo con ordine, e cerchiamo di capire come mai, al
momento, non possiamo dare risposte alternative a questo quesito e come,
invece, la situazione potrebbe modificarsi nel prossimo futuro.
Come oncologi, tendiamo a valutare gli esiti del nostro agire
all'interno di categorie spesso molto rigide; in particolare, nel valutare l'efficacia
dei nostri trattamenti, facciamo riferimento a determinanti il più
delle volte inequivocabili, come nel caso della sopravvivenza globale (overall
survival, OS), facilmente calcolabile e quindi estremamente oggettiva.
Per quanto, soprattutto nell'epoca dei farmaci a bersaglio molecolare,
end-points alternativi all'OS (e spesso di essa surrogati) come progression-
free survival (PFS) e, soprattutto, risposte obiettive, abbiano un
po' perso in termini di riproducibilità e (soprattutto per quanto riguarda
le risposte) anche di rilevanza pratica, quando affrontiamo end-points di
efficacia, abbiamo solitamente pochi problemi; ci è chiaro cosa vogliamo
sapere, come dobbiamo valutare questi end-points e cosa fare di tali informazioni
nell'ambito del nostro programma terapeutico.
Le cose sono invece decisamente diverse, e meno oggettive, allorché
si affrontano problematiche di tollerabilità.
Ad oggi, per valutare la safety di un trattamento oncologico, e
quindi la sua tollerabilità per i nostri pazienti, ci siamo affidati o alla semplice
reportistica analitica degli eventi avversi, reportistica che peraltro
realizziamo noi come curanti, oppure a una valutazione estremamente indiretta
come quella derivante dalla semplice conta delle modificazioni di
dosi e/o delle interruzioni di trattamento (elementi peraltro estremamente
dipendenti dall'expertise del singolo medico, oltre che dalle caratteristiche
del singolo paziente). Ed è abbastanza evidente come nessuna di queste
valutazioni sia in grado di riflettere, in maniera sufficientemente adeguata,
quella che è la reale esperienza del singolo paziente.
Se, per la valutazione della risposta, abbiamo dei criteri ben definiti
come quelli RECIST, che, per quanto criticati e criticabili, per lo meno per
gli studi clinici rappresentano dei punti fermi, per quanto riguarda la valutazione
della tossicità il metodo standard è rappresentato dall'applicazione dei
Common Toxicity Criteria del National Cancer Institute (NCI-CTC), criteri
assolutamente descrittivi, il cui riconoscimento e la cui gradazione spettano,
ancora una volta, al medico, e non al paziente (ovvero al diretto interessato).
Un altro aspetto da non sottovalutare è che, nell'applicazione dei
NCI-CTC, in realtà noi andiamo a dare una valutazione di severità soltanto
alla peggiore tossicità che ci viene riportata dal paziente, qualcosa che
evidentemente non può che essere estremamente limitativo rispetto alla
percezione complessiva del paziente di tutto il carico di eventi avversi, più
o meno importanti, più o meno severi, più o meno di lunga durata, più o
meno cronici, che un trattamento oncologico può indurre.
È pertanto evidente che, così come critichiamo i criteri di valutazione
della risposta alle terapie antitumorali, non ci si possa oggi esimere dal
criticare anche gli attuali criteri di valutazione delle tossicità, anche e soprattutto
nei termini dell'affidabilità di tale valutazione, nonché dell'impatto complessivo
di questi eventi avversi sulla vita e la quotidianità dei nostri pazienti.
Troppo spesso non ci rendiamo conto che, per un paziente, un
singolo episodio di tossicità severa, ma di breve durata, ha spesso un impatto
molto minore rispetto alla cronica persistenza di tossicità di grado
inferiore, ovvero alla concomitanza di più tossicità di basso grado, ma che
si vanno a sommare tra loro.
Proprio l'esperienza maturata con i farmaci a bersaglio molecolare
ci sta gradualmente portando a capire quanto pesante possa essere per
un paziente una serie di eventi avversi non particolarmente intensi di per
sé, ma che si accumulano potenziandosi vicendevolmente e che perdurano
sul lungo periodo; si tratta di qualcosa di radicalmente differente rispetto
alle classiche tossicità acute della chemioterapia antiblastica tradizionale,
che abbiamo sempre dato per scontato essere peggiori, ma che spesso si
risolvevano in tempi molto più rapidi, impattando in maniera molto diversa
sulla vita, e la qualità di vita, dei nostri pazienti.
E ancora, gli strumenti che noi utilizziamo per valutare e riportare
gli NCI-CTC sono strumenti indiretti, siano essi un esame radiologico
(utilizzato, ad esempio, per diagnosticare e graduare una polmonite da
everolimus), il semplice esame obiettivo (utilizzato, ad esempio, nel caso di
una stomatite), o la nostra interpretazione di un sintomo riportato dal paziente
stesso (si pensi, nel caso, alla diarrea).
Per riassumere, e al di là della considerazione che i criteri NCICTC
non sono stati formalmente validati nell'epoca dei farmaci a bersaglio
molecolare, l'utilizzo di questi nuovi farmaci ha cambiato completamente
la prospettiva relativa alla valutazione delle tossicità, portando
prepotentemente alla ribalta la problematica delle tossicità di basso grado,
ma di lunga durata, il problema delle tossicità cumulative, nonché la totale
assenza dell'esperienza soggettiva del paziente dalle nostre valutazioni.
Per avvicinarci gradualmente alla reale esperienza del paziente è
importante ricordare cosa si intende per 'salute' secondo l'Organizzazione
Mondiale della Sanità (WHO); salute, infatti, non è semplicemente l'assenza
di malattia, ma una condizione di benessere complessivo, fisico,
mentale e sociale. E questo ci fa anche ricordare che molto spesso quello
che il paziente ci riferisce in termini di tollerabilità a un determinato trattamento
antitumorale ha anche molto a che fare con dimensioni estremamente
diverse rispetto a quelle alle quali siamo abituati, come quella mentale
(o, se preferiamo il termine, psicologica), piuttosto che quella sociale;
non possiamo dimenticare come certe tossicità siano percepite in maniera
estremamente differente a seconda del contesto sociale: basti pensare, ad
esempio, all'impatto che un rash cutaneo da erlotinib o da cetuximab può
avere in un paziente che svolga un'attività lavorativa pubblica.
Dalla definizione di salute di cui sopra, deriva poi la definizione di
Health Related Quality of Life (HR-QoL), così come proposta da David Cella, e
intesa come un parametro più strettamente correlato alla percezione soggettiva
derivante dall'impatto, sul singolo paziente, di trattamenti medici o condizioni
particolari proprio su quella salute complessiva così come definita dalla WHO.
Come oncologi, poi, non possiamo dimenticare come il concetto
stesso di qualità di vita cambi radicalmente a seconda di quella che è la finalità
dei trattamenti che noi mettiamo in atto.
In un setting preventivo, dove l'obiettivo clinico è la riduzione
dell'incidenza di una determinata condizione morbosa, la qualità di vita
deve essere valutata nei termini di un più generale rapporto costo-beneficio
o costo-tossicità (che deve ovviamente essere accettabile).
Totalmente diverso è il setting del trattamento della malattia metastatica,
dove possiamo provare ad estendere l'aspettativa di vita dei pazienti,
ma certo non a guarirli; in questo setting, considerazioni farmacoeconomiche
appaiono sempre più rilevanti a livello di sistema, mentre, a
livello di ciascun singolo paziente, il trade-off fra quanta tossicità il paziente
stesso sia disposto ad accettare e il possibile, conseguente guadagno in
termini di aspettativa di vita, assume una rilevanza enorme.
E la situazione cambia ancora più radicalmente nel momento in
cui ci si trovi in un setting puramente palliativo, dove la terapia non è realisticamente
nemmeno in grado di prolungare l'aspettativa di vita, ma è
semplicemente finalizzata ad un tentativo di migliorarne la qualità; in questo
caso, l'impatto della tossicità di un determinato trattamento va 'pesato'
con il carico di segni e sintomi indotti dal tumore.
Noi sappiamo anche che, nonostante esista (e sia stata ampiamente
dimostrata), un'associazione fra tossicità e qualità della vita, questa qualità
della vita, intesa nei termini della sopra citata definizione data da David
Cella, può essere influenzata da tutta una serie di fattori che rendono una
valutazione complessiva di questo parametro, solo apparentemente univoco
e di facile comprensione, drammaticamente complesso; molti trattamenti
oncologici possono infatti alleviare i sintomi indotti dal tumore, con un
conseguente impatto positivo sulla qualità della vita; d'altro canto, la tollerabilità
individuale di un paziente nei confronti del medesimo evento avverso
può essere estremamente variabile, così come può essere anche estremamente
variabile la nostra capacità di gestire questi eventi avversi.
Ad esempio, una sindrome mano-piede indotta da inibitori tirosin-
chinasici gestita in maniera preventiva e aggressiva da un medico esperto,
può avere un impatto sul paziente e la sua qualità di vita molto diverso
da quello della medesima sintomatologia, del medesimo grado, ma gestita
in maniera molto più blanda, o addirittura non preventivamente prospettata,
e adeguatamente spiegata in termini gestionali, al paziente.
Parlando di qualità di vita, abbiamo poi un ulteriore problema pratico,
relativo agli strumenti di valutazione attualmente a nostra disposizione. Pur
in presenza, infatti, di numerosi questionari validati, composti da innumerevoli
items, sussiste un enorme problema interpretativo; molto spesso, soprattutto
nei pazienti più anziani o di livello socio-economico e culturale più basso, questa
serie di domande, spesso di non immediata comprensione e ripetute con
formulazioni diverse per garantire - almeno teoricamente - la certezza della risposta,
finiscono invece soltanto per creare confusione, rendendo l'interpreta
zione dei risultati derivanti dall'analisi di questi strumenti alquanto complessa,
se non, all'atto pratico, sostanzialmente inapplicabile nella pratica clinica.
Poi c'è l'aspetto, non irrilevante, dell'interpretazione dei risultati
di queste analisi; in molti casi, infatti, tale interpretazione appare molto
complessa, con risultati che a volte sono tra loro discordanti, senza contare
l'annoso problema della frequente divergenza tra ciò che è statisticamente
significativo e ciò che è clinicamente rilevante. In tal senso, l'identificazione
e la validazione delle cosiddette minimal important differences (MID)
non ha in realtà aiutato molto, andando semplicemente ad aggiungere
nuovi numeri a un'arida e lunga sfilza di altri numeri.
A monte di tutto ciò vi è poi un ulteriore problema, correlato a come
può essere misinterpretata, per quanto involontariamente, l'esperienza del paziente.
Il passaggio, dal vissuto del paziente alle tabelle degli eventi avversi riportate
nelle pubblicazioni degli studi clinici, attraverso tutta una serie di step
intermedi (la cartella clinica, la Case Report Form, il database dello studio, ecc.)
comporta un elevatissimo rischio di non catturare in maniera adeguata l'esperienza
del paziente o addirittura di distorcerla completamente.
Idealmente, questo rischio potrebbe essere del tutto eliminato
immaginando una filiera di trasmissione dell'informazione più diretta e lineare,
in cui sia il paziente stesso ad inserire la propria esperienza soggettiva,
relativa alla tossicità indotta da un determinato trattamento e all'impatto
di essa sulla propria qualità di vita, all'interno di un database.
Per quanto anche un sistema così diretto possa essere gravato da altre
problematiche (su tutte, la possibile difficoltà di un paziente di livello socioculturale
non elevato, o di una certa età, nel familiarizzare con sistemi informatici
utilizzati per raccogliere la sua esperienza), una trasmissione lineare
e diretta di questo genere appare sicuramente più garantista della correttezza
(e quindi della riproducibilità) del dato di tossicità/qualità della vita.
Conseguentemente, l'importanza dell'utilizzo dei cosiddetti
Patient-Reported Outcomes (PROs) e la valutazione della preferenza dei pazienti,
stanno diventando argomenti sempre più attuali e importanti nell'oncologia
odierna.
In quest'ottica, per quanto studi di preferenza del paziente abbiano
una storia relativamente lunga in oncologia, è indubbio come lo studio PISCES
rappresenti una pietra miliare in questo senso; questo coraggioso studio, condotto
in pazienti affetti da carcinoma renale avanzato, ha infatti analizzato la
preferenza dei pazienti rispetto a due trattamenti sostanzialmente equi-efficaci.
Al di là della dimostrazione della netta maggior preferenza dei
pazienti per il pazopanib, rispetto al sunitinib, probabilmente il più importante
spunto di riflessione derivante da questo studio è il seguente:
l'enorme discrepanza esistente tra la percezione del paziente e quanto da
noi effettivamente riportato.
Per esempio, andando a vedere la classica tabella che riassume l'incidenza
degli eventi avversi (di ogni grado e severi - G3 e 4) per le due diverse
sequenze di trattamento, e concentrandosi in particolare sulla fatigue, sembrerebbe
non esserci sostanzialmente differenza né nell'incidenza complessiva di
tutti i gradi di fatigue né nell'incidenza della fatigue più severa. E invece, nel
momento in cui siamo andati a chiedere direttamente ai pazienti la motivazione
per la quale ciascuno di loro ha scelto quel determinato farmaco per continuare
il trattamento, ci siamo accorti che c'è una enorme discrepanza a favore
di un farmaco rispetto all'altro proprio per quanto riguarda l'incidenza della
fatigue e che tale differenza è stata ragione di scelta di un farmaco rispetto
all'altro in una percentuale superiore al 40% dei pazienti.
Tutto ciò dimostra chiaramente, a mio parere, la nostra incapacità,
come medici, di interpretare quello che realmente i pazienti provano (e
ci riferiscono) e soprattutto di calarci nei loro panni.
Nonostante ciò possa essere dovuto al fatto che noi, come curanti,
siamo concentrati sull'aspetto efficacia molto più che sull'aspetto tossicità,
sta di fatto che questo problema è chiaramente ancora aperto.
E proprio questo problema è stato da pochi anni recepito dal
NCI, che ha lanciato un ambizioso progetto finalizzato a creare dei CTC
che siano realmente patient-reported, un enorme sforzo che sta iniziando a
vedere soltanto ora i primi risultati.
Rimangono tuttavia ancora prive di risposta tutta una serie di domande
tutt'altro che triviali, alle quali dovremo cercare di dare una risposta nel
corso dei prossimi anni, cercando di implementare i PROs nella nostra pratica
clinica: alla luce di quanto emerso dallo studio PISCES, che peso dobbiamo
dare alla Quality of Life, per come l'abbiamo rilevata fino adesso? I PROs rappresentano
veramente il futuro in tal senso? E infine, siamo proprio sicuri di
possedere gli strumenti necessari per poter utilizzare appieno questi PROs?
Solo continuando a lavorare sui PROs e la loro applicazione reale
potremo rispondere adeguatamente a queste domande, migliorare il rapporto
medico-paziente e, soprattutto, traslare una migliore comprensione di ciò
che il paziente realmente prova in una migliore strategia terapeutica.

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