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Fondazione Smith Kline

 

Tendenze Nuove > Numero 1/2014 (settembre-ottobre)

I PROs in oncologia: dall’esperienza alla letteratura scientifica, le indicazioni per un corretto impiego dello strumento

Copertina I PROs in oncologia: dall’esperienza alla letteratura scientifica, le indicazioni per un corretto impiego dello strumento (settembre-ottobre)

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Sono molto lieto di intervenire sull'uso dei PROs in oncologia,
dal momento che nel corso degli ultimi anni ho coordinato vari studi clinici
su farmaci anti-neoplastici (non terapie di supporto) in cui un PRO rappresentava
l'endpoint primario o il co-primary endpoint. Penso ad esempio allo
studio ELVIS sulla vinorelbina nei tumori del polmone dell'anziano(1), allo
studio GEMVIN3 sulla chemioterapia senza platino nei tumori del polmone
dell'adulto(2); e poi a tre studi che confrontano modalità diverse di somministrazione
degli stessi farmaci, settimanale contro tri-settimanale(3-5).
Il mio intervento sarà strutturato in tre parti:
a) quello che ho imparato coordinando studi non profit in oncologia;
b) quello che mi ha colpito spulciando la letteratura;
c) le riflessioni che ho fatto alla luce di quanto ho imparato e di
quanto mi ha colpito (come dire c=a+b+senso_critico).
Premettendo che non a tutte le domande sul tappeto mi sentirò
di dare una risposta, men che meno definitiva.
Partiamo dagli studi che ho avuto l'onore di coordinare negli ultimi
anni e che hanno rappresentato per me l'occasione per imparare molte cose.
Nello studio ELVIS(1) ci proponevamo di valutare se la vinorelbina
migliorava la qualità di vita (QdV) di pazienti anziani affetti da un tumore del
polmone non a piccole cellule (NSCLC). In realtà, oltre a trovare dei benefici
di QdV, scoprimmo (e sicuramente rappresentò una fortuna per la popolarità
dello studio) che la vinorelbina prolungava la sopravvivenza dei pazienti.
Ma trovare una differenza di sopravvivenza significa che in un braccio
(quello di controllo) i pazienti muoiono prima e questo condiziona notevol-
mente la compliance ai questionari di QdV. La lezione che ho imparato, in
questo caso, è che i questionari missing non sono tali per caso, capitano soprattutto
nel braccio dove si sta peggio, nel braccio dove si muore prima.
Nella Figura 1, la parte nera delle colonnine che progressivamente
cresce, andando dal primo al sesto ciclo, è molto più rilevante nel braccio
di controllo (segnalato dalla lettera C) che nel braccio con vinorelbina
(V). Questa cosa non è insignificante, perché, come dimostrammo nel lavoro
pubblicato su JNCI (Figura 2), i pazienti che non compileranno il
prossimo questionario hanno degli score di QdV (in questo caso il punteggio
nelle scale 29-30 del QLQC30 EORTC(6)) molto più bassi di quelli che
invece andranno avanti. In fondo si tratta di un fenomeno del tutto prevedibile
e ragionevole, che però rappresenta un notevole problema metodologico
per la distorsione che si può avere nella analisi di QdV in uno studio
in cui vi sia una differenza di sopravvivenza tra i bracci di confronto.
Nello studio GEMVIN3(2) confrontavamo una chemioterapia
con platino contro una chemioterapia senza platino nel NSCLC. L'assunto
alla base dello studio era che siccome la chemioterapia con platino avrebbe
dovuto essere più tossica di quella senza platino (gemcitabina + vinorelbina),
quest'ultima avrebbe potuto migliorare la QdV o almeno consentire
che essa peggiorasse di meno. L'assunto si confermò vero, cioè la chemioterapia
con platino risultò molto più tossica di quella senza platino, ma
questo non si tradusse assolutamente in qualcosa di comprensibile con le
scale 29 e 30 del questionario EORTC, quelle che tendono a dare una stima
generale della QdV. In realtà, qualche segnale lo si poteva cogliere solo
guardando uno dei numerosi items singoli, che sono pure presenti nel questionario.
La lezione che ho imparato in questo caso è che la relazione inversa
tra tossicità e QdV non si può dare per scontata e comunque può
non essere colta dagli indicatori complessivi, ma solo dai singoli items.
Gli studi di confronto tra schemi settimanali e tri-settimanali ci
hanno da subito fatto interrogare su quale fosse lo strumento più ragionevole
da utilizzare. Nello studio DISTAl-1(3) e nello studio BREAST-10(4)
abbiamo utilizzato una Daily Diary Card(7), che il paziente compilava a
casa, giorno per giorno, perché abbiamo considerato necessario uno strumento
sensibile a quello che accadeva quotidianamente; un classico questionario
da compilare solo nel momento in cui si accedeva all'ospedale
poteva non funzionare; inoltre, in una terapia settimanale il paziente accede
all'ospedale tutte le settimane, mentre in una tri-settimanale accede
solo ogni 3 settimane e, pertanto, il rischio di perdere dei questionari settimanali
nel caso di terapia tri-settimanale è molto alto. Ci siamo così ritrovati
ad analizzare diversi strumenti, con un numero notevole di items. La
lezione che ho imparato è che la molteplicità di items e strumenti produce
una notevole difficoltà di comprensione dei risultati, poiché può accadere
(spesso) che un trattamento vinca in alcuni items ma perda in altri e che in
altri ancora non vi siano differenze. Come comprendere risultati di questo
tipo? Come tradurli in uno strumento che aiuti la decisione clinica?
Nello studio MITO7(5), dedicato alle pazienti con tumore dell'ovaio,
abbiamo confrontato lo schema carboplatino + paclitaxel settimanale
verso tri-settimanale, utilizzando il questionario FACT-O(8). Si può vedere
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I PROs in oncologia: dall'esperienza alla letteratura scientifica,
le indicazioni per un corretto impiego dello strumento
(Figura 3) un chiaro peggioramento della QdV con il trattamento tri-settimanale,
una settimana dopo la somministrazione della chemioterapia. E questo
si ripete in maniera coerente al primo ciclo, al secondo ciclo, al terzo ciclo.
Mentre con il trattamento settimanale, se si esclude un modesto peggioramento
dopo la prima settimana (la chemioterapia non fa piacere a nessuno...),
ci si abitua e la QdV non cambia più nel tempo. La lezione da imparare qui è
che ci possono essere delle differenze di QdV anche rilevanti e umanamente
significative che però sono transitorie. E se non si usa uno strumento adeguato
si corre il rischio di non identificarle e di trarre conclusioni erronee.
Riassumendo, le lezioni che ho appreso dall'esperienza fatta come
coordinatore di studi non profit in cui la QdV era un endpoint rilevante sono:
• i dati missing esistono (non è un gioco di parole!), sono informativi,
e rappresentano un notevole problema metodologico in particolar
modo quando ci troviamo in una condizione di prognosi
molto negativa, in cui lo scadimento delle condizioni del paziente
può avvenire durante la terapia;
• la relazione inversa, apparentemente molto ragionevole, tra
tossicità e QdV non è scontata e comunque potrebbe non essere
colta dagli indicatori complessivi, ma solo dai singoli items;
• la molteplicità di indicatori e strumenti necessaria per avere
buona qualità metodologica pone notevoli problemi di interpretazione
a causa della possibile incoerenza interna dei risultati;
• alcuni effetti sulla QdV, pur importanti dal punto di vista
del paziente, possono essere transitori.
E il messaggio che ho personalmente portato a casa è che si può,
anzi si deve, utilizzare la QdV come obiettivo degli studi clinici, ma bisogna
sapersi guardare dalle trappole e dalle distorsioni metodologiche.
Spulciando la letteratura, mi ha molto colpito leggere una revisione
su quello che è accaduto nella registrazione di nuovi farmaci dalla
FDA dal 2006 al 2010(9). In questo periodo, la branca della medicina in cui
la FDA ha registrato il più alto numero di farmaci è l'oncologia (16 farmaci)
e per questi 16 farmaci non vi è alcun riferimento a un PRO nel foglietto
illustrativo. Da un punto di vista concettuale, questo fatto rappresenta,
a mio avviso, un tradimento di quello che l'American Society of Clinical
Oncology (ASCO) ha definito nel 1996(10), e cioè che la QdV rappresenta
uno dei tre cardini di valutazione dell'efficacia (ovvero del beneficio per i
pazienti) di un trattamento, insieme alla sopravvivenza e alla tossicità.
Ma la revisione mi ha colpito anche per il fatto che uno dei co-au
tori è dipendente di una multinazionale del farmaco. Ho fatto qualche altra
ricerca bibliografica e mi sono reso conto che molti articoli sui PRO vedono
tra i co-autori dipendenti delle maggiori aziende farmaceutiche multinazionali.
Mi sono anche reso conto che vi è una crescente attenzione, in ottica
regolatoria, su problemi metodologici di sicura rilevanza. Per esempio, molti
lavori affrontano il problema del definire che cos'è una differenza minima
importante in un PRO. Scherzando si può dire che, mentre tutti noi comprendiamo
"mi sento bene" e "non mi sento bene" e non abbiamo neanche
bisogno di capire "vivo" e "morto", può essere veramente complicato capire
che cosa voglia dire che un trattamento peggiora la stanchezza di 1,5 o la
nausea di 2,4, sebbene i numeri rappresentino il codice dotato di massima
oggettività (dopo il decesso). Ed è un problema estremamente complicato,
che va ben oltre una banale disputa di codici e di linguaggio. David Cella, ad
esempio, rispettato metodologo in questo campo, ha dato già negli scorsi
anni un notevole contributo su quali siano gli strumenti per valutare le differenze
rilevanti, item per item, perché al di là di un framework di analisi che
può essere generalizzato non esiste una regola magica che valga per tutti gli
items(11). Inoltre, non è detto che quello che si definisce possa valere in contesti
culturali differenti, il che crea un ulteriore rilevante livello di complessità
e la necessità di considerare la qualità delle traduzioni tra gli elementi minimi
di qualità per la valutazione dei PRO(12). Eppure, tanta colta attenzione
ai PROs ha fino ad oggi un impatto regolatorio pari praticamente a zero (pur
con l'eccezione della registrazione di ruxolitinib nella mielofibrosi).
D'altra parte, l'attenzione a definire la rilevanza clinica dei risultati
dei trials clinici vede in questi mesi un fatto del tutto nuovo, che va anche
molto oltre il problema dei PROs. Solo oggi, dopo circa 30 anni di studi clinici
che hanno la sopravvivenza o il progression free survival come endpoint
principale, l'ASCO affronta lo spinoso tema riassumibile nella domanda:
"Quanta differenza di sopravvivenza ci deve essere perché ne valga la pena?".
Siamo per ora solo a una bozza di pubblicazione (Ellis LM, Bernstein D,
Voest E et al. The ASCO Clinically Meaningful Outcomes Working Groups.
Defining clinically meaningful outcomes: ASCO Recommendations to raise
the bar for clinical trials) con delle indicazioni che personalmente condivido
ma che spostano molto in alto la cosiddetta barra dell'efficacia, facendo dire a
molti oncologi che se queste indicazioni dovessero diventare prescrittive a
fini regolatori si ridurrebbe notevolmente l'arrivo di nuovi farmaci.
Volendo riassumere quello che mi ha colpito spulciando la
letteratura potrei dire che:
• nei fatti, ai fini regolatori, il ruolo dei PROs in oncologia è
ancora, a voler essere ottimisti, complementare (che non sarebbe
in fondo sbagliato), ma molte volte del tutto secondario
o ignorato (che il più delle volte è sicuramente sbagliato);
• l'interesse delle aziende farmaceutiche tuttavia è crescente e
va in parallelo (o probabilmente agisce come propulsore) con
l'attenzione, per ora solo teorica, delle agenzie regolatorie;
• la discussione metodologica è matura ma piena di trappole; si
gioca a livelli molto tecnici, soprattutto per quanto riguarda il valore
dell'outcome (si veda per esempio l'intenso dibattito sulla differenza
minima importante).
Altri lavori recentemente pubblicati possono essere utili per alcune
riflessioni. Nel 2012 viene pubblicato, sul NEJM, lo studio registrativo che
dimostra come abiraterone prolunghi notevolmente (praticamente raddoppi
in termini di mediana) la sopravvivenza libera da progressione radiologica
dei pazienti con un tumore della prostata che è diventato resistente alla terapia
endocrina(13); anche la sopravvivenza in questo studio appare prolungata,
sebbene tale analisi ancora immatura non abbia raggiunto la significatività
statistica ai limiti richiesti dallo schema di analisi ad interim. Più recentemente
è stato pubblicato su Lancet Oncology il lavoro che dimostra che i vantaggi
evidenziati nello studio registrativo si accompagnano a un rinvio nel tempo
del momento in cui si ha la progressione del dolore, o il peggioramento delle
capacità funzionali, sulla base di questionari compilati dai pazienti(14).
Devo dire, tutto sommato, che in presenza di vantaggi oggettivi molto
chiari, quali quelli mostrati dallo studio registrativo, la qualità di vita potrebbe
anche essere di ridotto interesse. In linea di massima, ritengo che laddove si
riesca a prolungare in maniera rilevante un endpoint di efficacia come la sopravvivenza,
la qualità di vita sia relativamente poco importante, tranne il caso
improbabile di un farmaco che possa drammaticamente peggiorarla e che si
debba immaginare di porre un paziente di fronte a una terribile domanda
"Vuole vivere più a lungo ma peggio piuttosto che…?". Ma un caso del genere
è più teorico che pratico, visto che è molto improbabile che un farmaco che
peggiori drammaticamente la qualità di vita faccia vivere molto più a lungo.
Al contrario, la qualità di vita diventa cruciale nel caso, molto frequente,
in cui confrontiamo due farmaci che tra di loro non sono particolarmente
diversi in termini di effetto della sopravvivenza. È il caso dello studio
COMPARZ(15), in cui considero molto tranquillizzante sul piano della non inferiorità
la curva di sopravvivenza globale, riportata nell'appendice. E la dimostra
zione che la qualità di vita diventi importante è dimostrata dal fatto che il NEJM
ha invece riservato spazio nella pubblicazione principale per una tabella che riassume
l'outcome nei vari items di qualità di vita e per due figure che riportano
una scala di misura della fatigue, e una di misura del dolore ai piedi. Questa
scelta, in particolare quella delle figure che riguardano due indicatori che allo
stesso tempo sono considerati effetti collaterali del trattamento e segnali di qualità
della vita, sottolinea l'opportunità di integrare la valutazione del medico e del
paziente per alcuni effetti collaterali, come accade nei PRO-CTCAE recentemente
proposti. Nella tabella di tossicità i medici hanno riportato una percentuale
di pazienti che va incontro a gradi elevati di sindrome mano-piede più alta
con sunitinib (12%) rispetto a pazopanib (6%), e grazie alle risposte date dai
pazienti su questo stesso problema sappiamo che questo effetto collaterale rappresenta
un problema rilevante per la qualità di vita dei pazienti. Per inciso, una
intera sessione dell'ASCO 2013 è stata dedicata ai PRO-CTCAE (https://wiki.
nci.nih.gov/pages/viewpage.action?pageId=10857328).
L'ultima riflessione riguarda un'altra coppia di lavori pubblicati recentemente.
La materia è il confronto tra la formulazione endovenosa di trastuzumab e
quella somministrabile per via sottocutanea. Un primo lavoro, pubblicato nel 2012
(16), dimostra che l'efficacia del farmaco è uguale con le due vie di somministrazione,
nel setting di terapia neoadiuvante del tumore della mammella. Il secondo lavoro,
più recente (17), indaga la preferenza delle pazienti, in un disegno di studio in
cui la paziente, a random, faceva prima l'endovena e poi il sottocute o, viceversa,
prima il sottocute e poi l'endovena. Semplificando, alla fine si chiedeva ad ogni
paziente "Quale preferisce?". E oltre il 90% delle pazienti preferiva la somministrazione
sottocutanea. Quanto possiamo considerare rilevante questo tipo di studi
e questo tipo di risultati? Quanto corrispondono a reali bisogni non soddisfatti dei
pazienti e quanto piuttosto a strategie di ricerca dettate da ragioni di mercato,
seppur virtuosamente associate alla attenzione al punto di vista dei pazienti?
E veniamo alle mie riflessioni finali, riassumibili con la metafora
del cadere dalla padella nella brace.
La padella è rappresentata dall'attenzione complessivamente ancora
troppo scarsa alla qualità di vita e ai Patient-Reported Outcomes in
oncologia. Sono molti i casi in cui l'impatto del trattamento o, più precisamente,
il valore aggiunto dei nuovi farmaci è marginale; non prestare sufficiente
attenzione e sensibilità alla qualità di vita dei pazienti in queste
condizioni rappresenta a mio avviso un errore che si dovrebbe e potrebbe
evitare. In contesti non regolatori è più facile che si presti attenzione a
questi aspetti, ma sebbene la ricerca non a fini registrativi debba essere
orientata al miglioramento della pratica clinica, il suo impatto reale non è
necessariamente garantito. E ancora, la padella è caratterizzata dalle notevoli
difficoltà che si incontrano nel fare studi con indicatori di QdV e PRO;
difficoltà intrinseche alla materia e agli strumenti di studio e che richiedono
una enorme capacità critica e metodologica per trasformare opportunamente
i risultati di studi di questo tipo in una migliore pratica clinica e
una più onesta e completa informazione dei pazienti.
La brace, invece, è rappresentata a mio modo di vedere dal rischio che
i Patient-Reported Outcomes diventino il nuovo campo di battaglia in cui si
confronteranno le aziende farmaceutiche tra di loro o con gli enti pagatori, sotto
lo sguardo pilatesco delle agenzie regolatorie che a mio modo di vedere sbagliano
ad alimentare la convinzione che si possa raggiungere precisione e affidabilità, in
una materia che per definizione tutto è tranne che precisa e affidabile. è del tutto
giusto, come sottolineato da Arpinelli e Banfi alcuni anni fa (18), che le aziende
farmaceutiche colgano i vantaggi e le opportunità derivanti dai Patient-Reported
Outcomes nello sviluppo di nuovi farmaci. Sia per rendere i propri farmaci competitivi
rispetto ad altri della stessa classe farmacologica, sia per puntare a condizioni
di rimborsabilità più redditizie nel caso in cui si possano dimostrare significativi
vantaggi per i pazienti. Tuttavia, vedo con preoccupazione l'ipotesi che un
farmaco possa essere approvato o non approvato sulla base della considerazione
che un cambiamento in un item di qualità di vita sia di un decimo al di sotto o al
di sopra di quella che viene definita come differenza minima importante. Così
come temo che ci sia un rilevante rischio di strumentalizzazione dei PRO ai fini
della rimborsabilità e del convincimento della classe medica; e non posso non
osservare che il rischio di strumentalizzazione è molto superiore di quanto possa
essere con dati incontrovertibili come quelli di mortalità. È ovvio considerare che
una più ampia cultura della misurazione soggettiva, e una maggiore considerazione
per le opinioni dei pazienti rappresentino degli indiscutibili valori positivi,
ma credo che non ci si possa limitare a questa lettura benevola e che la comunità
scientifica debba vigilare affinché una materia di assoluta rilevanza umana ed
etica non venga banalizzata e strumentalizzata.
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