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Fondazione Smith Kline

 

Infezioni Comunitarie - Risultati nazionali 1°anno

Fadda G., Fontana R., Magliano E.M., Nicoletti G., Schito G.C.

Osservatorio epidemiologico italiano per il rilevamento delle resistenze ai farmaci antimicrobici nei patogeni batterici delle vie respiratorie
Infezioni comunitarie: risultati del 1°anno di attività.

GIMMOC (Giornale Italiano di Microbiologia Medica Odontoiatrica e Clinica) Vol.II, N°2:5-52,1998.

Analisi del primo anno di monitoraggio delle resistenze agli antibiotici in S.pneumoniae

G.C.Schito, S.Mannelli, E.A.Debbia, A.Pesce, A.Marchese
Istituto di Microbiologia,Facoltà di Medicina
Università degli Studi di Genova

RIASSUNTO
La resistenza ai ß-lattamici in S.pneumoniae, spesso accompagnata da multirefrattarietà ad altre classi di farmaci, è un fenomeno pandemico le cui dimensioni variano tuttavia grandemente in funzione delle condizioni locali. Questa problematica può contribuire a condizionare fallimenti terapeutici nel trattamento, di norma condotto su base empirica, delle infezioni comunitarie. Sono pertanto in atto numerose indagini multicentriche a livello nazionale ed internazionale per il monitoraggio dell'incidenza delle resistenze in questo patogeno con il presupposto che i risultati possano costituire linee guida per affrontare l'eradicazione su basi più razionali. L'attività di SmithKline Beecham in questo settore si è concretizzata nella sponsorizzazione dell'Alexander Project, studio di dimensioni globali, del Progetto Ascanius che ha analizzato in Italia l'incidenza di resistenza alla penicillina (4%) in S.pneumoniae portato da bambini sani e, tramite la partecipazione della Fondazione Smith Kline, nell'Osservatorio Epidemiologico Italiano. Nel primo anno di attività di questo nuovo progetto, 47 centri di Microbiologia Clinica hanno isolato, tra l'altro, 916 ceppi di S.pneumoniae cacaratterizzandone localmente in modo quantitativo lo spettro di sensibilità a 21 antibiotici usati in terapia. In accordo con quanto osservato in Alexander Project, nel 1997 il tasso di insensibilità totale alla penicillina è del 14.3% con suddivisione in 10.3% a basso e 4.0% ad alto livello. Amoxicillina e amoxicillina/clavulanato, insieme alle cefalosporine di 3a generazione iniettabili, sono gli unici antibiotici capaci di superare totalmente la resistenza a basso livello. Il tasso di refrattarietà ai macrolidi oscilla intorno al 22-29% eccedendo di gran lunga quello mostrato ai ß-lattamici, evento che caratterizza esclusivamente il nostro Paese tra tutti quelli monitorati. I risultati ottenuti dal funzionamennto dell'Osservatorio e dagli altri progetti consentiranno di fornire al curante un elenco di farmaci che, per la loro potenza, assicurano la massima probabilità di successo nel trattamento empirico delle infezioni sostenute, nelle nostre condizioni ecologiche, da S.pneumoniae.


Analisi del primo anno di monitoraggio delle resistenze agli antibiotici in H.influenzae e H.parainfluenzae

G.Nicoletti, F.Caccamo, G.Aleo, R.Russo, A.Speciale, G.Blandino
Dipartimento di Scienze Microbiologiche e di Scienze Ginecologiche
Università degli Studi di Catania

RIASSUNTO
L'Osservatorio Epidemiologico Italiano afferente alla Fondazione Smith Kline ha attivato una ricerca riguardante la sensibilità "in vitro" di alcuni patogeni respiratori. A tale progetto (svolto nel periodo Novembre 1996-Maggio 1997) hanno collaborato 47 centri distribuiti su tutto il territorio italiano.
Nell'ambito di questo studio sono stati saggiati 715 ceppi di Haemophilus influenzae, isolati da infezioni respiratorie comunitarie e nosocomiali e 150 ceppi di Haemophilus parainfluenzae, isolati da infezioni respiratorie comunitarie.
La Minima Concentrazione Inibente (MIC) veniva effettuata mediante il sistema Sceptor (Becton-Dickinson) utilizzando Haemophilus Test Medium. Per gli antibiotici saggiati (tranne amoxicillina ed eritromicina) venivano utilizzati i criteri di sensibilità suggeriti dall'NCCLS (1997) per H. influenzae.
I ceppi produttori di ß-lattamasi erano in H. influenzae il 10,6% ed in H. parainfluenzae il 6,4%.
Per H. influenzae la MIC90 degli antibiotici saggiati era: ampicillina ed amoxicillina: 2 mg/l; amoxicillina/a. clavulanico: 1 mg/l; azitromicina: 2 mg/l; claritromicina: 16 mg/l; eritromicina: 8 mg/l; ciprofloxacina: 0,06 mg/l; cloramfenicolo: 1 mg/l; tetraciclina: 1 mg/l; trimethoprim/sulfametossazolo: 4 mg/l.
Per H. parainfluenzae la MIC90 degli antibiotici saggiati era: amoxicillina ed amoxicillina/a. clavulanico: 2 mg/l; azitromicina: 8 mg/l; claritromicina: >64 mg/l; ciprofloxacina: 0,12 mg/l; cloramfenicolo: 4 mg/l; tetraciclina: 2 mg/l; trimethoprim/sulfametossazolo: 8 mg/l.


Analisi del primo anno di monitoraggio della sensibilità di M.catarrhalis agli antibiotici

G.Nicoletti, F.Caccamo, G.Aleo, S.Rinaldi, R.Russo, G.Blandino, A.Speciale
Dipartimento di Scienze Microbiologiche e di Scienze Ginecologiche
Università degli Studi di Catania

RIASSUNTO
E' stata determinata la sensibilità agli antibiotici e la produzione di ß-lattamasi di 145 ceppi di M.catarrhalis isolati in 47 centri italiani nel periodo compreso tra novembre 1996 e novembre 1997. I centri facevano parte dell'Osservatorio Epidemiologico Italiano sotto il patrocinio della Fondazione Smith Kline.
Dei 145 ceppi isolati, 81(55.9%) erano produttori di ß-lattamasi; tale percentuale è inferiore a quella trovata in Europa e negli Stati Uniti nel 1992-94 nel corso dello studio Alexander Project. La sensibilità all'ampicillina era del 54.2%, mentre il 100% dei ceppi era sensibile all'amoxicillina/clavulanato.
Alcuni ceppi di M.catarrhalis isolati nel corso della presente indagine sono risultati resistenti ai macrolidi. Diversamente da quanto fino ad ora riportato in letteratura alcuni ceppi di M.catarrhalis erano resistenti alla ciprofloxacina e verranno studiati ulteriormente. Percentuali di sensibilità superiori al 90% si sono avute per il cloramfenicolo, trimethoprima/sulfametossazolo.


L'OSSERVATORIO EPIDEMIOLOGICO ITALIANO DELLA FONDAZIONE SMITH KLINE: OBIETTIVI, RISULTATI, PROSPETTIVE

G.C.Schito
Istituto di Microbiologia, Facoltà di Medicina,
Università di Genova

I successori di Alessandro

L'Osservatorio Epidemiologico Italiano per il rilevamento dell'incidenza di resistenza ai farmaci antimicrobici nei patogeni batterici delle basse vie respiratorie è nato nel 1996 sotto l'egida della Fondazione Smith Kline e lo stimolo scientifico di alcuni Microbiologi Clinici che si sono posti come garanti dell'iniziativa. Il nostro paese non è nuovo a simili vaste operazioni culturali. Al di là delle casistiche personali pubblicate da molti ricercatori che non è possibile qui citare singolarmente, un importante sforzo collettivo fu prodotto negli anni 1988 - 1991 con il funzionamento dell'Osservatorio Epidemiologico per il Monitoraggio della Resistenza Batterica sponsorizzato da Glaxo Italia. In quell'occasione furono ottenuti dati su 140.000 ceppi, principalmente nosocomiali, e sui loro spettri di sensibilità (Schito, 1992). La metodologia impiegata era tuttavia assai composita. I dati di incidenza delle resistenze in tutti i patogeni fu stimata amalgamando risultati di indagini condotte con le più diverse tecnologie e senza far circolare ceppi di controllo che avrebbero evidenziato i livelli di qualità di ciascuno dei centri partecipanti. La consapevolezza di queste limitazioni e le difficoltà organizzative connesse fecero concludere quella prima esperienza nazionale nel 1991.

A partire dal 1992, l'Italia ha partecipato al primo studio veramente innovativo nel settore con l'esordio dell'Alexander Project sostenuto da Smith Kline Beecham. L'attività, tuttora in corso, ha arruolato 10 centri in Europa e 5 negli Stati Uniti fornendo il primo esempio di proficua collaborazione transatlantica. Nei 5 paesi dell'Unione Europea (Regno Unito, Germania, Francia, Spagna e Italia), due centri hanno funzionato da raccoglitori di patogeni respiratori comunitari. Ciascun laboratorio ha fornito annualmente circa 400 stipiti. In Italia, Genova e Catania hanno rappresentato le sentinelle epidemiologiche. L'aspetto fondamentale dell'Alexander Project ha riguardato la standardizzazione delle metodologie. Il centro di Londra ha funzionato da collettore di tutti gli isolati che sono stati quindi saggiati con test quantitativi approvati in ambito internazionale. In questo modo è stata annullata la variabilità inevitabile in studi epidemiologici policentrici in cui la determinazione delle sensibilità microbiche è lasciata alle singole unità operative che spesso utilizzano tecniche non paragonabili (Felmingham et al., 1996; Schito et al., 1997).

A partire dal 1996 l'Alexander Project ha assunto connotati ancora più innovativi divenendo globale. Da quella data i Paesi che possono contare su osservatori locali della diffusione delle resistenze sono divenuti 20 in tutto il mondo, coprendo buona parte del pianeta (Simpson, 1998). A fronte dell'espansione territoriale vi è stata tuttavia la scelta di comprimere il numero di unità nei singoli paesi, limitandolo ad uno per nazione. In Italia, Genova continuerà a raccogliere i ceppi respiratori, ma gli orizzonti dell'indagine appaiono più ristretti. Sono queste le condizioni in cui si è sviluppato l'Osservatorio Epidemiologico Italiano.

La Fondazione Smith Kline ha percepito il rischio di uno iatus nell'attività di monitoraggio di un fenomeno così importante ed ha messo a disposizione i mezzi per consentire la partenza di un progetto autoctono di ampie dimensioni. Se è vero che ad Alessandro Magno, eponimo del Progetto internazionale, successero i Diadochi e gli Epigoni, questo paragone diminutivo non si può certo rapportare all'iniziativa dell'Osservatorio. Mentre l'estensione dell'impero macedone si andò infatti riducendo nel tempo, il progetto della Fondazione espande in modo significativo le indagini epidemiologiche condotte nel nostro Paese e rappresenta un esempio che altre nazioni si possono proporre di imitare.

Da una a quarantasette sentinelle

Come già riferito, a partire dal 1996 il contributo italiano al funzionamento dell'Alexander Project si è ridotto ai 400 ceppi respiratori annuali che la sentinella di Genova invia al coordinatore londinese. Malgrado la funzione di collettore svolta per la parte Nord - Occidentale del Paese non è necessario essere biometristi per intravvedere lo squilibrio che questa situazione potrebbe provocare nella definizione dell'incidenza di resistenza a qualsiasi farmaco ed in qualsiasi patogeno laddove i risultati venissero riferiti all'Italia intera. E' in questo contesto che un gruppo di Microbiologi Clinici ha messo a punto un protocollo di studio longitudinale, della durata di tre anni, e lo ha applicato già nel 1997 coinvolgendo una serie di laboratori opportunamente collocati nella realtà del nostro paese.

Quali sono stati gli obiettivi del progetto? Valutare correttamente la diffusione di resistenze ai farmaci più comunemente impiegati per l'eradicazione dei patogeni batterici delle infezioni respiratorie comunitarie intendendo per tali le polmoniti, le esacerbazioni delle broncopneumopatie croniche ostruttive e le bronchiti croniche. In queste affezioni, che riconoscono più frequentemente un'eziologia sostenuta da Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae e Moraxella catarrhalis, la possibilità di diagnosi microbiologiche nell'ambiente extraospedaliero è praticamente inesistente (File et al., 1996; Schito et al., 1997). Solo indagini ad hoc come quelle pianificate dall'Osservatorio possono analizzare correttamente questi parametri e indirizzare la terapia empirica verso l'utilizzo di farmaci che non soffrono di speciali limitazioni imposte da resistenze diffuse.

I cinque garanti scientifici non hanno trovato difficoltà ad arruolare, sulla base di un serio protocollo, 50 unità operative delle quali 47 hanno effettivamente collaborato nel 1997. L'impatto di questo numero deve essere valutato ricordando che a partire dal 1996 solo una sentinella epidemiologica era rimasta vigile in Italia. Dal 1997 invece il Paese è stato monitorato con grande accuratezza ed estensione. La distribuzione geografica dei centri che costituiscono l'Osservatorio è tale che per la prima volta il tasso di occupazione dello spazio geografico è omogeneo e non esistono le classiche zone dell'hic sunt leones.

Non solo questo parametro di ampia copertura è stato soddisfatto ma l'impianto dello studio risulta ugualmente accurato. Tutti i laboratori sono stati dotati dell'identica metodologia quantitativa per il depistaggio delle resistenze, ognuno ha ottenuto i ceppi da utilizzare nel programma di controllo di qualità e i valori di MIC sono stati interpretati secondo le più recenti linee guida dell'NCCLS (1997). Lo sforzo organizzativo è stato poderoso. Ciascuno dei patogeni respiratori studiati è stato cimentato contro una serie amplissima non solo di molecole antimicrobiche ma anche di spettro di diluizioni. Per dare un'idea, contro S.pneumoniae sono stati saggiati 21 antibiotici in un intervallo di concentrazioni il più spesso variabile da 0.004 a 16 mg/l. In tal modo, oltre a depistare i ceppi resistenti si è reso anche possibile costruire una graduatoria dei farmaci dotati di maggior potenza in vitro. Maggiori dettagli sugli aspetti tecnologici del funzionamento dell'Osservatorio Smith Kline sono ottenibili dalla consultazione del lavoro di Magliano et al. (1998) in questo fascicolo di GIMMOC.

In un solo anno di attività l'Osservatorio Epidemiologico ha arricchito le conoscenze sui ceppi che circolano in Italia in modo straordinario. Nella Tabella 1 sono confrontati i numeri relativi al nostro paese dei microrganismi respiratori studiati dall'Alexander Project nel periodo 1992-1996 e nel primo anno di funzionamento dell'Osservatorio.

 

Tabella 1. Numerosità dei patogeni respiratori comunitari italiani analizzati in due studi epidemiologici.

Patogeno Alexander Project
(1992-1996)
Osservatorio Fondazione
Smith Kline (1997)
S. pneumoniae 623 916
H. influenzae 885 715
H. parainfluenzae - 150
M. catarrhalis 311 145
Totale 1819 1926

Schito et al., 1997; Simpson, 1998.

La sicurezza di poter proseguire l'indagine sino alle soglie del 2000 lascia prevedere che per quell'epoca lo sforzo dell'Osservatorio avrà prodotto il database nazionale più ricco disponibile in Europa e forse nel mondo.

L'obiettivo principale dello studio, condensabile nell'idea di stabilire un potente mezzo di analisi della realtà epidemiologica italiana nel campo delle infezioni respiratorie comunitarie, a giudicare dai dati, è stato raggiunto.

Una prima panoramica dei risultati

Tutti i lavori contenuti in questo fascicolo di GIMMOC sottolineano che l'analisi della messe di dati disponibili è solo all'inizio. E' già straordinario poter disporre di una prima visione dei risultati a così breve distanza dalla chiusura del primo anno di attività dell'Osservatorio , avvenuta nella seconda metà del 1997.

L'urgenza di comunicare le nuove acquisizioni deriva dal fatto che tutto il progetto è pensato per un forte intervento sul settore terapeutico con l'ambizione di proporre linee guida che baseranno la loro autorevolezza sulla forza derivante dalla accurata conoscenza della realtà. E allora, qual è la realtà che scaturisce dall'Osservatorio Epidemiologico Italiano per il rilevamento dell'incidenza di resistenze ai farmaci antimicrobici nei patogeni batterici delle vie respiratorie? Le risposte più accurate sono da ricercare nei tre lavori che costituiscono il corpus di questo fascicolo di GIMMOC e che trattano in dettaglio i problemi dei singoli microrganismi. E' stato demandato a questo Autore il compito di compendiare, specialmente per coloro che non sono Microbiologi, i dati più significativi e di darne un'interpretazione il più possibile vicina all'utilizzatore finale, il medico curante.

S. pneumoniae è il patogeno respiratorio più temibile oltre che diffuso. Ancora oggi la mortalità osservata nelle polmoniti comunitarie accompagnate da setticemia in certe classi di soggetti a rischio supera il 20% (Tomasz, 1997). Il marcatore di resistenza in questo microrganismo riguarda la penicillina e con essa i ß-lattamici in generale (Tomasz, 1997). La Tabella 2 riassume i risultati ottenuti dall'Osservatorio (Schito et al., 1998).

Tabella 2. Osservatorio della Fondazione Smith Kline
Incidenza di resistenza ad alcuni antibiotici in 916 ceppi di S. pneumoniae isolati in Italia (1997)

Antibiotico % di resistenza
Intermedia Ad alto livello Totale
Penicillina 10.3 4.0 14.3
Amoxicillina 1.4 4.5 5.9
Co-clavulanato 1.4 4.2 5.6
Ceftriaxone 2.7 5.5 8.2
Imipenem 4.1 0.9 5.0
Eritromicina 4.3 24.8 29.1
Azitromicina 2.2 20.3 22.5
Cotrimossazolo 14.7 11.6 26.3

Schito et al., 1998. Questo fascicolo di GIMMOC.

L'incidenza di resistenza alla penicillina è in aumento nel nostro Paese ma l'incremento non ha avuto l'andamento tumultuoso osservato in paesi anche vicini come Francia e Spagna (Schito et al., 1997). La cifra del 10% che sembrava invalicabile fino al 1996 (Simpson, 1998) è stata superata e la temibile alta resistenza è penetrata anche da noi. Recenti caratterizzazioni molecolari indicano che circolano nel nostro Paese, oltre che stipiti resistenti autoctoni, anche i ben più invasivi ceppi internazionali capaci di viaggiare in tutto il mondo e di espandersi vertiginosamente (Tomasz, 1997; Marchese, Schito e Tomasz, 1997).

Laddove S.pneumoniae esprime penicillino-resistenza, molti altri ß-lattamici sono in qualche misura coinvolti. La Tabella 2 sottolinea chiaramente il concetto che la potenza di numerosi farmaci viene ridotta su questi microrganismi. Per converso, antibiotici come amoxicillina e amoxicillina/clavulanato mostrano una sorprendente efficacia affiancandosi a molecole come il ceftriaxone nella capacità di superare ampiamente la resistenza alla penicillina a livello intermedio. Tale constatazione può stimolare interessanti commenti farmacoeconomici. Laddove è comparsa la refrattarietà ad alto livello tutti i ß-lattamici soffrono di percentuali molto simili di insuccesso in vitro. L'insolita incidenza di resistenza ai farmaci parenterali non giunge inattesa considerato il largo consumo che, almeno per le cefalosporine di terza generazione, caratterizza il mercato italiano (Branthwaite e Péchère, 1996; Pradier et al.,1997).

A conferma della peculiare situazione nostrana per ciò che concerne i macrolidi (Schito, Pesce e Marchese, 1997), va sottolineato che anche nell'esperienza dell'Osservatorio l'incidenza di refrattarietà ad eritromicina e azitromicina (circa il 25%) è assai più elevata di quella riscontrata per i ß-lattamici (circa il 10%). Solo una più attenta disamina dei dati, peraltro in corso, potrà stabilire le cause di questo fenomeno che caratterizza comunque il nostro Paese (Goldstein et al., 1996; Schito et al., 1997).

Haemophilus influenzae e H.parainfluenzae in minor misura sono responsabili non solo di polmoniti acute ma anche e soprattutto di episodi di esacerbazione infettiva delle broncopneumopatie croniche ostruttive (Doern et al., 1996), quadri clinici estremamente frequenti anche alle nostre latitudini. Il principale marcatore di resistenza in questi microrganismi è la capacità di sintetizzare ß-lattamasi. La Tabella 3 riporta i risultati ottenuti dall'Osservatorio su questi patogeni.

Tabella 3. Osservatorio della Fondazione Smith Kline
Incidenza di resistenza ad alcuni antibiotici in 715 ceppi di H.influenzae e 150 ceppi di H. parainfluenzae isolati in Italia (1997).

% di resistenza totale
Antibiotico H. influenzae* H. parainfluenzae*
Ampicillina 10.2 n. d.
Amoxicillina 11.7 7.4
Amoxicillina/clavulanato 2.0 4.3
Cefaclor 3.8 6.7
Ceftriaxone 1.7 2.9
Azitromicina 3.1 3.3
Ciprofloxacina 1.1 0.7
Cotrimossazolo 14.8 24.5

* H.influenzae ß-lattamasi-produttori: 10.6% ; · H.parainfluenzae ß L+: 6.4%
n.d. : non determinata. Nicoletti et al., 1998a. Questo fascicolo di GIMMOC.

I dati, consultabili nel lavoro di Nicoletti et al. (1998a), confermano quanto già noto per via di altre pubblicazioni su ceppi respiratori non capsulati isolati in Italia (Doern et al., 1996; Schito et al., 1997) e ribadiscono che il tratto della resistenza mediato da ß-lattamasi oscilla negli anni '90 intorno al 10%. Nell' analisi dell'Osservatorio della Fondazione Smith Kline emergono numerose novità che, se confermate dall'attenta revisione in corso, pongono anche questo patogeno in un'originale luce autoctona. Sebbene a livelli modesti, è stata infatti notata l'emergenza di stipiti assai più rari in altre realtà geografiche. Questi includono ceppi non inibiti dal clavulanato, insensibili al ceftriaxone oltre che al cefaclor, all'azitromicina e alla ciprofloxacina (Tabella 3.). I dati possono significare che nel nostro Paese è in corso una selezione di H. influenzae resistenti ai ß-lattamici in modo intrinseco e che in questi microrganismi potrebbe annidarsi una pericolosa multiresistenza che include macrolidi e fluorochinoloni (Doern et al., 1997).

Per la prima volta l 'Osservatorio Epidemiologico Italiano ha puntato l'attenzione su un altro patogeno potenziale delle basse vie aeree, H. parainfluenzae, di cui è stato analizzato un congruo numero di ceppi (150). Il paragone con il cogenere più indagato rivela interessanti caratteristiche. Mentre è minore l'incidenza di ceppi capaci di sintetizzare ß-lattamasi (6.4%) assai più diffusa sembra la propensione a mostrare una resistenza intrinseca ai ß-lattamici. Il rapporto è infatti di circa 10:2 in H. influenzae mentre sale in H. parainfluenzae a 7:4 per gli stipiti insensibili al clavulanato e a 7:5 per quelli refrattari alle cefalosporine. La percentuale di batteri insensibili ad azitromicina e ciprofloxacina resta modesta. In sostanza l'Osservatorio Epidemiologico (Nicoletti et al., 1998a) attribuisce una ben distinta personalità a questo patogeno.

M.catarrhalis compartecipa all'eziologia di numerosi quadri delle vie respiratorie sia alte che basse (Berk et al., 1996). L'elevato numero di ceppi studiato (145) ha consentito nuove acquisizioni compendiate nel lavoro di Nicoletti et al. (1998b). Il dato più interessante, se paragonato a quanto emerso nella storia italiana dell'Alexander Project, è che il tasso di M.catarrhalis capace di produrre ß-lattamasi, il principale meccanismo di resistenza posto in atto dal patogeno, è inferiore (circa 56%) a quello riportato in altri anni (Berk et al., 1996; Schito et al., 1997; Simpson, 1998) nei quali la media aveva superato l'80%. Queste importanti variazioni, se confermate negli anni a venire, tendono a dimostrare una notevole influenza del miglior metodo di campionamento posto in atto dall'Osservatorio. L'attività dei farmaci saggiati, escludendo l'ampicillina, facilmente degradata dalle ß-lattamasi, è molto soddisfacente. Questo è vero in particolare per il co-clavulanato in cui la presenza dell'inibitore suicida ripristina al 100% l'efficacia dell'amoxicillina. Solo cefaclor, claritromicina e cotrimossazolo soffrono di qualche limitazione, contenuta in ogni caso in valori modesti (Tabella 4).

Tabella 4. Osservatorio della Fondazione Smith Kline
Incidenza di resistenza ad alcuni antibiotici in 145 ceppi di M.catarrhalis isolati in Italia (1997).

Antibiotico

% di ceppi resistenti
Ampicillina 45.8
Amoxicillina/clavulanato 0
Cefaclor 5
Ceftriaxone 1.5
Azitromicina 0.7
Claritromicina 5
Ciprofloxacina 2.8
Cotrimossazolo 6.2

Ceppi produttori di ß-lattamasi: 55.9%
Nicoletti et al., (1998b). Questo numero di GIMMOC.


Il messaggio dell'Osservatorio Epidemiologico ai medici curanti.

L'Osservatorio Epidemiologico della Fondazione Smith Kline opera per accertare in modo scientificamente accurato la diffusione della resistenza ai più comuni antibiotici negli agenti batterici delle infezioni respiratorie comunitarie e nosocomiali. Questo progetto nasce dalla convinzione che l'acquisizione di insensibilità ad un farmaco antimicrobico possa compromettere l'esito di una terapia attuata con una molecola inattiva in vitro. Tale evento appare pressoché costante nelle gravi infezioni nosocomiali e di frequente riscontro nei quadri osservati in comunità (Klugman, 1996; Acar, 1997).

Mentre in ospedale il medico ottiene sovente il supporto diagnostico necessario per instaurare una cura mirata al microrganismo causale, questa possibilità è sconosciuta nella pratica comunitaria. Di conseguenza l'unica modalità con la quale il medico di base può ricevere suggerimenti per indirizzare la scelta empirica della molecola da utilizzare è rappresentata da un filo logico che origina dalla raccolta di attendibili dati epidemiologici, passa per una loro corretta elaborazione e giunge alla diffusione capillare delle informazioni così ottenute tramite tutti i veicoli di notizie oggi disponibili. L'Osservatorio Epidemiologico ha funzionato in quest'ottica ed è pronto a trasmettere i propri dati ai clinici che ne sono i fruitori naturali.

La sinossi per quanto concerne la situazione italiana dei più importanti agenti batterici di infezioni respiratorie comunitarie è illustrata nella Tabella 5 basata sui dati riportati in extenso nei lavori di Magliano, Schito et al. e Nicoletti et al. (GIMMOC 2: 5-52, 1998).

Tabella 5. Osservatorio della Fondazione Smith Kline (1997)
Attività in vitro di alcuni antibiotici sui principali patogeni batterici delle infezioni respiratorie comunitarie

% di ceppi sensibili al breakpoint°
Antibiotico S. pneumoniae
(916)
H. influenzae
(715)
H.parainfluenzae
(150)
M.catarrhalis
(145)
Penicillina 85.7 * * *
Ampicillina * 88.8 n.d. 54.2
Amoxicillina 94.1 88.3 92.6 n.d.
Co-clavulanato 94.4 98.0 95.3 100
Cefaclor * 96.2 93.3 95
Ceftriaxone 91.8 98.3 97.1 98.5
Eritromicina 70.9 * * n.d.
Azitromicina 77.5 96.9 96.7 99.3
Ciprofloxacina * 98.9 99.3 97.2
Cotrimossazolo 73.7 85.2 75.5 93.8

° NCCLS (1997) * Farmaci che non posseggono un breakpoint per il patogeno considerato e che pertanto non dispongono di linee guida utilizzabili in clinica.

La vera minaccia per il curante è rappresentata dalla poco favorevole evoluzione che ha subito nel nostro paese S.pneumoniae, l'organismo dotato peraltro della maggiore virulenza non solo in campo pneumologico (Austrian, 1997). La resistenza alla penicillina ha infatti raggiunto di slancio il traguardo del 15% ed è veicolata da ceppi ben noti per la loro propensione alla diffusione (Tomasz, 1997). Ad essi si affiancano stipiti autoctoni di cui non è ancora nota la pericolosità (Marchese, Schito e Tomasz, 1997). Ad aggravare la situazione si aggiunge il poco invidiabile primato che sfoggia l'Italia nel campo della insensibilità ai macrolidi (Schito, Pesce e Marchese, 1997). Nella collezione di S.pneumoniae dell'Osservatorio, costituita da 916 ceppi, circa 1 su 3 mostra infatti resistenza all'eritromicina, fatto che predice una situazione analoga per gli altri macrolidi a 14 e 15 atomi (Bryskier et al., 1993). Nella panoramica dei farmaci utili per affrontare oggi questo patogeno nel nostro Paese spiccano l'amoxicillina, l'amoxicillina/clavulanato e il ceftriaxone. Tali molecole possono superare i livelli di resistenza intermedia alla penicillina nello pneumococco quando questo produce quadri delle basse vie aeree (Pallares et al., 1995). Di particolare rilievo appare il fatto che farmaci come l'amoxicillina e il co-clavulanato appaiono persino più potenti in vitro di un antibiotico parenterale come il ceftriaxone. La trasferibilità di questa osservazione all'applicazione terapeutica passa ovviamente attraverso più complesse problematiche farmacodinamiche e farmacocinetiche (Drusano e Craig, 1997).

Per l'eradicazione di H. influenzae, H. parainfluenzae e M.catarrhalis le opzioni valide sono certamente più numerose poichè la situazione italiana è ad oggi rassicurante (Tabella 5). Solo le aminopenicilline non protette hanno in vitro un'efficacia inferiore al 90% mentre l'attività di tutti gli altri antibiotici, eccettuato il cotrimossazolo, è estremamente favorevole. La preminenza del meccanismo di refrattarietà mediato da ß-lattamasi spiega il totale recupero del ruolo dell'amoxicillina nell'associazione con il clavulanato.

L'Osservatorio Epidemiologico si è dato il compito di fornire notizie utili su parametri sinora mal conosciuti come la diffusione locale delle resistenze nei patogeni che affliggono i pazienti in comunità. E' noto per altre vie che la disponibilità di tali conoscenze induce sensibili cambiamenti nell'atteggiamento prescrittivo del medico (Acar, 1997) il quale tende ovviamente ad utilizzare le molecole più attive. La Tabella 5 contiene tutti i dati microbiologici che consentono al curante una scelta ragionata, specie se associata alle basilari considerazioni farmacocinetiche, nella realtà epidemiologica italiana. L'obiettivo conoscitivo primario dell'Osservatorio è stato raggiunto. Le possibilità concrete di applicazione dei suggerimenti forniti dipenderà solo dall'efficacia con cui queste informazioni saranno diffuse nel contesto sanitario italiano e dall'accoglienza che la classe medica riserverà a queste proposte.

Le prospettive future

E' stato accennato che l'Osservatorio ha due aspetti operativi. Il primo, che si affaccia sui quadri comunitari e il secondo che studia la situazione delle resistenze nei patogeni batterici delle infezioni respiratorie nosocomiali (Magliano et al., 1998a). Poichè è accertato che nei gravi quadri ospedalieri non manca l'apporto della diagnostica microbiologica ai fini di un trattamento mirato, il lato più significativo del progetto resta l'accertamento di quanto accade nelle assai meno indagate condizioni del paziente non ricoverato. E' su quest'ultimo aspetto che giova prospettare il futuro del Progetto.

Per scelta l'Osservatorio non si è posto il compito, gravoso, di accertare l'eziologia dei quadri respiratori comunitari. L'approccio alla sperimentazione è stato metodologicamente più semplice. Alle unità operative è stato chiesto di indagare sulle resistenze di 20 ceppi di S. pneumoniae, 10 ceppi di H. influenzae e 10 altri stipiti compresi nelle specie di M. catarrhalis, Klebsiella pneumoniae, e Staphylococcus aureus meticillino-sensibile. Pertanto, 40 microrganismi, comunque isolati, non necessariamente i veri agenti eziologici di infezioni in atto. Ciò nella fondata presunzione che questi batteri rappresentino comunque i potenziali produttori di tali condizioni cliniche. Sebbene la decisione sia accettabile, in futuro sarebbe assai più innovativo che l'Osservatorio si ponesse come obiettivo la verifica nel nostro Paese del peso di ciascun microrganismo nell'eziopatogenesi delle polmoniti, delle bronchiti croniche e delle loro esacerbazioni acute, dati ad oggi malconosciuti. Naturalmente la realizzazione di un simile protocollo richiederà la più ampia collaborazione da parte dei medici curanti, elemento positivo da non sottovalutare per una presa di coscienza culturale collettiva di problematiche che attendono da tempo chiarificazione. Fintanto che questo approccio non sarà perseguibile sarà molto opportuno che lo sforzo di sorveglianza si concentri ulteriormente sui patogeni delle infezioni respiratorie comunitarie ampliando il campionamento dei ceppi più significativi (S. pneumoniae e H. influenzae ).

Dal punto di vista specialistico si possono attendere molte ricadute dal funzionamento dell'Osservatorio. Se almeno una parte dei ceppi isolati nel 1997 sono stati conservati nei laboratori di origine e fidando che questa divenga la regola dal 1998 in avanti, potranno essere pianificate ricerche per approfondire molte delle tematiche più interessanti emerse da questa prima analisi dei risultati. Così potranno essere indagati i meccanismi di resistenza insoliti segnalati in molti ceppi, i fenotipi di insensibilità ai macrolidi, la distribuzione dei genotipi di S. pneumoniae, con l'intento di proseguire nel monitoraggio della diffusione dei ceppi importati e di quelli autoctoni, i sierotipi di pneumococco circolanti nel nostro Paese al fine di verificare la congruità dei futuri vaccini nel nostro Paese. Per tutti gli stipiti sinora isolati sarà essenziale ricavare la stratificazione delle resistenze associate a quelle dei marcatori più importanti. Solo in questo modo verrà accertata l'incidenza di microrganismi che veicolano refrattarietà multiple, di difficile eradicazione. L'esistenza di un'ampia ceppoteca potrà consentire in futuro di verificare l'efficacia di nuove molecole antimicrobiche su quei patogeni che davvero caratterizzano l'epidemiologia nel nostro Paese senza dipendere da giudizi basati su studi compiuti in habitat molto diversi oltre che lontani.

Se anche una parte di questo programma si realizzerà nei tre anni di funzionamento dell'Osservatorio Epidemiologico Italiano il nostro Paese potrà sicuramente aspirare ad essere citato ad esempio da imitare da parte di altre comunità scientifiche internazionali. Resta un'ultima osservazione. Chi sarà in grado di sostituire l'apporto essenziale della Fondazione Smith Kline alla scadenza programmata del progetto? Chi continuerà l'indispensabile opera di monitoraggio specie in una fase in cui al curante sarà stato fornito un esempio di quanto utile possa essere il contributo della Microbiologia Clinica al successo della sua pratica terapeutica quotidiana? Toccherà forse alle Società Scientifiche raccogliere questa difficile eredità. A loro, e fin da oggi, l'augurio di successo da parte di tutti noi. Alla Fondazione Smith Kline il sentito ringraziamento dei Microbiologi italiani.

 

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